Science发布首次完成的家庭基因组测序

　　

生物通报道：来自犹他大学（University of utah），Complete Genomics公司，华盛顿大学等处的研究人员对一整个家庭（包括父母和子女）的基因组进行了测序，发现了影响人类的自发性基因突变的平均速度，以及某些与影响兄弟姐妹的疾病有关的基因。这一研究成果公布在上周出版的Science杂志上。

Complete Genomics公司位于美国加利福利亚，是世界上首家提供大量人类基因组测序的服务机构。这家公司主要采用的是第三代测序技术，这一技术采用了高密度DNA（玻璃板）纳米芯片技术，在芯片上嵌入DNA纳米球（DNB），然后用非连续、非连锁联合探针锚定连接（cPAL）技术来读取序列，两项技术的应用减少了试剂的消耗和成像的时间。相关内容请参看生物通专访：专访Radoje Drmanac：5000元测序的奥秘。

现存的多种动物，植物，人类的基因组都已经被科学家破解，甚至那些已经灭绝的动物的基因组也被科学家们破解，比如灭绝了的猛犸象，尼安德特人的基因组序列，但是至今还未有完整家族基因组序列公布。

在这篇文章中，研究人员公布了一个四口之家的基因组序列，其中包括2分别患有Miller综合症(一种罕见的颅面发育紊乱)和原发性纤毛运动障碍的2个孩子。 他们描述了这一基于家庭的测序是如何降低DNA测序所固有的背景噪音，使得研究人员能够清楚地识别基因重组、两代间及罕见突变的部位，以及与这些基因相关的四个特别的候选基因。

与对个人或不相干人群的基因组进行测序相比，这项研究证明了对家庭成员的基因组进行测序的独特优势：研究人员精确地锁定了与米勒综合征相关的4个基因，这样能准确地找到与某些疾病相关的基因等，而且还可以对比识别出测序中的一些差错，大大提高测序准确度。

研究人员估计的人类随机性基因突变率比从不太直接的观察中所收集到的过去的估计值要低，而他们所发现的候选基因缩小了在人类基因组中搜寻致病性基因突变的范围。在全基因组测序领域，对两个毫不相干的人进行基因组对比能够得出许多有用的研究信息，但如果以一个家庭为单位，那么测序数据会更加准确，从而帮助研究人员理解不同的基因变异在相关疾病的诊断、治疗和预防中可能扮演的角色。

这项基于家庭的基因组测序方法会在将来被结合到大多数病人的个人医疗记录之中，随着个人基因组测序的技术难度和成本不断降低，研究人员得以尝试更多的测序模式，研究人员认为，家庭测序将成为今后基因研究和疾病治疗方面的一个新工具，以后甚至每个人的医疗档案中都会包含家庭基因组信息。

之前Complete Genomics公司在Science杂志也公布了对三个完整人类基因组序列分析的结果，文章还报道了不同样本的测序成本，包括了从$8,005（87x coverage）到 $1,726（45x coverage）的范围。

这家公司优势不仅在于能廉价排列基因组序列，还在于能提炼数据，一一列出所有基因变异。换言之，在多数研究中问题不仅围绕着整个基因组，也是围绕着任何个人基因与标准之间的相对差异。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Analysis of Genetic Inheritance in a Family Quartet by Whole-Genome Sequencing

We analyzed the whole genome sequences of a family of four, consisting of two siblings and their parents. Family-based sequencing allowed us to delineate recombination sites precisely, identify 70% of the sequencing errors (resulting in 99.999% accuracy), and identify very rare single nucleotide polymorphisms. We also directly estimated a human intergeneration mutation rate of ~1.1 x 10-8 per position per haploid genome. Both offspring in this family have two recessive disorders—Miller syndrome, for which the gene was concurrently identified, and primary ciliary dyskinesia, for which causative genes have been previously identified. Family-based genome analysis enabled us to narrow the candidate genes for both of these Mendelian disorders to only four. Our results demonstrate the unique value of complete genome sequencing in families.